Artikel i Dansk Sportsmedicin: Doping i cykelsport anno 2011

Jeg har for nyligt haft en artikel i Dansk Sportsmedicin (hvor jeg også sidder i redaktionen ;o), i anledning af et cykeltema, vi har haft. Jeg har haft nogle forespørgsler på, om jeg ville smide den i bloggen også, så det bliver hermed gjort (efter aftale med redaktøren på DS).

Men først vil jeg lige smide et par ord om Dansk Sportsmedicin. Det er et blad, som bliver udgivet i samarbejde mellem Fagforum for Idrætsfysioterapi (FFI) og Dansk Idrætsmedicinsk Selskab (DIMS) og er et glimrende projekt. Det er primært et fagblad for idrætsfysioterapeuter og idrætsmedicinere, men der er også opslag om relevante arrangementer osv. Det omdeles i papirforma,t men gøres digitalt tilgængeligt ganske gratis 2 år efter udgivelse. Du kan finde det her.

Min artikel omhandler doping i cykelsport, så jeg håber du vil synes om den selvom det er efter afslutningen af cykelsæsonen. Værsgo’ og læs ;o)

Doping i cykelsport anno 2011

Anders Nedergaard, PhD

Historien

Helt tilbage i den græske antik var sportsudøvere ude efter præstationsfremmende substanser, rangerende fra tyreblod til råmælk (colostrum) og vand, der havde rustet jern i (fordi jernet, ikke fuldstændigt ubegrundet, blev tilskrevet særlige kræfter). Senere, med den professionalisering af sporten vi så fra slutningen af 1800 og eskalerende frem mod moderne tider, har vi set et tiltagende og mere progressivt brug af potente lægemidler med henblik på præstationsforbedring. Som en del af samme udvikling har vi også set alvorlige bivirkninger, sågar dødsfald.

Knud Enemark styrter på sin cykel og dør kort efter

I starten af 1900-tallet var de hyppigste brugte dopingstoffer stimulanser (som amfetamin eller kokain), opiater (som opium eller heroin) eller sågar stryknin (som i princippet også er at betragte som et stimulans). Selvom en reel præstationsfremmende effekt af alle disse substanser givetvis er temmelig beskeden, var deres brug voldsomt udbredt og specielt brugen af stimulanser har hængt ved helt op til moderne tider. Det var sandsynligvis de samme stimulanser, som var med til at tage livet af den danske landevejsrytter Knud Enemark Jensen, som kollapsede på ruten til sommer-OL i 1960, på grund af kombinationen af store mængder amfetamin og hedebølge og senere døde.

Hvad er udbredelsen af doping?

Det er et spørgsmål vi kun dårligt kan besvare. Festinaskandalen i 1998 var det første tegn på, at dopingbrugen var organiseret og mere reglen end undtagelsen i cykelsporten. Erindringsbøgerne fra diverse eks-cykelryttere har da også fortalt om en tid, hvor dopingprogrammer var en ligeså integreret del af cykelsporten som cykelvedligeholdelse. En måde at undersøge dopingforekomsten indirekte på, er ved at kigge på resultaterne i cykelsporten.

Gennemsnitsfarten på professionelle cykelløb steg fra slutningen af anden verdenskrig og frem til ca. 1960 fra ca. 32 km/t til ca. 36 km/t, hvorefter udviklingen stod stille indtil midt i 80’erne. Denne første stigning reflekterede givetvis en modning og professionalisering af cykelsporten og altså dermed primært ændringer i veje/udstyr, udøvernes træningskvalitet og –kvantitet, samt i deres kostvaner. Men i midten af 80’erne begyndte gennemsnitsfarten i cykelløb altså at stige igen og det gjorde den indtil ca. 2004, hvor man nåede op på 40-41 km/t i snit (vel at mærke gennemsnit for hele ruten på de tre store etapeløb!). Denne stigning kan sikkert for en stor dels vedkommende forklares ved farmaceutiske landvindinger og altså egentlige fremskridt i dopingteknologi. Herefter er der så sket et fald i gennemsnitsfarten i professionelle cykelløb, som interessant nok er særligt udtalt i tre store etapeløb (Tour de France, Vuelta a Espana og Giro d’Italia). I disse store løb er gennemsnitsfarten næsten faldet med 1 km/t siden 2004. Dette er med al sandsynlighed en konsekvens af det intensive antidopingarbejde, der sker i det internationale cykelforbund (UCI) (Perneger, 2010).

udviklingen i gennemsnitsfart i top 5 i TdF, en udvikling der svarer til de to andre store etapeløb, Giro’en og Vuelta’en

Hvad må vi regne med er i brug nu

  • Mekanisk/fysisk/kemisk manipulation
    • Bloddoping

De forskellige måder, der er kommet frem, som man kan booste blodets iltbærende evne med, er naturligvis den største aktør i doping indenfor udholdenhedssport. De mest almindelige metoder er 1) at modtage blodtranfusioner med blod beriget med røde blodceller enten fra en anden udøver eller fra atleten selv, betegnet hhv. homolog og autolog blodtransfusion og 2) EPO, som er beskrevet længere nede. Der er udviklet metoder til at teste for blodtransfusioner af begge typer ved at karakterisere modenheden af de røde blodceller, men metoden er ikke fuldt implementeret endnu.

  • Glukosedrop

Flere eks-elitecykelryttere har beskrevet, hvordan de under hårde etapeløb har ligget med drop med glukose og muligvis aminosyrer og andre ting om natten. Selvom hverken glukose eller aminosyrer er på dopinglisten, er enhver ikke-klinisk relateret infusion (et slags kanylekriterie, om man vil) at betragte som en ulovlig manipulation (siden 2005). Derudover findes der flere historier om brug af medicin, der sikrer et større glukoseoptag, samt midler der stimulerer lagringen af kulhydrater i lever og muskler, såsom insulin eller perorale antidiabetika.

  • Steroider
    • Anabole steroider/testosteron

Anabolske steroider forbindes normalt med bodybuildere og meget muskuløse atleter og ikke cykelryttere, for hvilke en for stor kropsvægt meget hurtigt kan blive en ulempe frem for en fordel. Men anabolske steroider øger selv i små doser træningstolerancen mærkbart og kan dermed både tillade udøveren at træne mere, hårdere og mere frekvent, samt hjælpe ham/hende med at holde overtræningssyndromer på afstand under etapeløb. Desuden øger de fleste anabole steroider også mængden af røde blodceller samt hæmoglobin i blodet. Der findes mange forskellige steroider, som alle i et eller andet omfang har effekter der minder om testosteron, men som alligevel har forskellige virkningsprofiler baseret på aktiviteter ved andre steroidreceptorer eller forskellige grader af omdannelse til østrogener eller androgener. Testosteron er dog efter alt at dømme det mest brugte i cykelsport, da det er det der er sværest at teste for. Her er strategien at man doper sig forholdsvis mildt ved brug af testosteronplastre, -cremer, -tungetabletter eller stikpiller op til den forventede dopinggrænse (diskuteres under ”antidoping perspektiver”).

  • Glukokortikoider

Glukokortikoider ses i omfattende brug i sportsverdenen, og der udstedes flittigt såkaldte therapeutic use excemptions (TUE), altså tilladelser til at bruge medicin på dopinglisten af kliniske hensyn, i alle sportsgrene. Lokal administration af lægemidler af denne klasse har lokal antiinflammatorisk effekt, hvilket kan svække/sløre gener fra spirende overbelastningsskader.

Det er forholdsvis velkendt, at glukokortikoider kan svække gennemblødning, svækker insulinfølsomhed og virker vævsnedbrydende i bindevævene (herunder både sene- og muskelvæv). Dette er jo indlysende nok ikke ønskelige kvaliteter for en atlet, der er afhængig af optimal funktion i muskel/skeletsystemet, så man har ikke haft særligt stor fokus på, om der kan være en præstationsfremmende effekt af denne klasse lægemidler. Man har af samme grund ikke haft de store betænkeligheder ved at udstede TUE’er, men der er flere ting der tyder på at der kan være præstationsfremmende effekter…

Ved systemisk administration har disse lægemidler en centralstimulerende effekt, der kan udskyde træthedsfornemmelse, ikke ulig de stimulanser der historisk set har været populære. Desuden forstærker de glykogen resyntese efter træning, hvilket også hypotetisk set kan gavne restitution. Det er derudover vist, at administration af glukokortikoidet dexamethason opregulerer Natrium-Kaliumpumpen i muskelvæv, så muskelcellerne har en forstærket evne til at vedligeholde membranpotentialet, hvilket på det fysiologiske niveau viser sig som en øget modstandskraft mod muskeludmattelse (Nordsborg et al., 2008). Blandt andet denne viden har medvirket til, at man i cykelsporten også har fået større forbehold overfor brugen af glukokortikoider.

  • Peptidhormoner
    • Insulin

Der findes masser af rapporter om brug af insulin, blandt andet fra Floyd Landis’ retssag. Insulin beskytter mod muskelproteinnedbrydning og forstærker glycogenlagring i lever og muskler. Insulinen bruges givetvis om natten imellem løbene og sandsynligvis sammen med glukose- og aminosyredrop. Der findes dopingtests for insulin, men det er ikke fra WADA’s side offentliggjort i hvilket omfang de er implementeret og om de dækker både kort- og langtidsvirkende insulin analoger.

  • Væksthormon

Humant rekombinant væksthormon (rhGH) bruges flittigt i mange sportsgrene. Det giver en smule ødem og øger proteinsyntesen i bindevævene, hvilket muligvis gør, at det beskytter mod tendinitter, bursitter og andre bindevævsproblemer, af typen der normalt klassificeres som overbelastningsskader. Eftersom det forstærker lipolysen, kan man også spekulere i, om det giver fordele i substratvalg under submaximalt arbejde.

rhGH giver en vis vægtøgning, men det ser ud til at være i kroppens andre bindevæv og ikke musklerne. Således har det tilsyneladende  ikke en direkte præstationsfremmende effekt i trænede atleter (Dean, 2002).

  • Insulin-like Growth Factor-1 (IGF1)

IGF1 er en generel vækstfaktor i stort set alle væv og frisættes normalt fra leveren sekundært til hGH stimulering. Følgelig står det generelt ikke altid klart, hvilke af de effekter man normalt tilskriver hGH, rent faktisk skyldes en sekundær stigning i hGH. IGF1 virker altså både som anabolsk agent og har samtidig en del af insulins effekter, begge effekter værende potentielt interessante for cykelryttere.

  • Erythropoeitin (EPO)

Erythropoeitin er nok det ene hormon, som samlet set har haft den største effekt på cykelsporten. Det stimulerer direkte dannelsen af røde blodlegemer og dermed blodets iltbærende egenskaber. Dette har en meget direkte præstationsfremmende effekt i udholdenhedsport med meget få bivirkninger. Der findes flere generationer af EPO, hvor man har startet med at få mikroorganismer til at lave kopier af det humane EPO, mens der nu findes EPO produceret i kulturer fra pattedyrsceller (og dermed ligner vores eget EPO endnu mere) og som er modificeret til at øge levetiden i cirkulationen, så det skal administreres mindre frekvent.

  • Neuroaktive substanser (herunder betaagonister)
    • Klassiske stimulanser (amfetamin, kokain, efedrin)

Klassiske stimulanser er karakteriseret ved at de øger mængden af dopamin og epinephrin i nervesystemet, hvilket giver en generel sympatisk stimulation. Det viser sig blandt andet som forhøjet mentalt spændingsniveau, højere blodtryk, muskeltonus og puls.

De virker først og fremmest ved at udskyde træthed på CNS-niveau. En del af den subjektivt oplevede træthed skyldes en slags selv-beskyttelse fra CNS og denne selv-beskyttelse kan man slå fra, når der er store mængder dopamin i centralnervesystemet. Dermed fjerner man én af de bremser der potentielt kan hæmme éns præstation.

  • Beta agonister (astmamedicin)

Beta-2 agonister, normalt brugt i astmabehandling, har også visse centralstimulerende effekter, men samtidig virker de som bronchodilatorer. Selvom denne gruppe lægemidler efter alt at dømme har ingen eller ringe direkte præstationsfremmende effekt ved inhalation, er der flere ting der tyder på en svag effekt ved systemisk administration (Pluim et al., 2011). Således er der nogen dokumentation for at de kan give bedre lungefunktion, samt at de centralstimulerende effekter ligesom de andre stimulanser påvirker træthedsopfattelsen.

  • Modafinil

Modafinil bruges klinisk som ”vågenhedsagent” i behandling mod narkolepsi. Det har dog fundet anvendelse i parallel med de kendte stimulanser, sikkert fordi det er et mere ukendt stof, fordi det er lettere at få en TUE (fordi narkolepsidiagnosen er lettere at snyde med) og fordi det har en mindre risiko for afhængighed. Det er ret nyt i dopingsammenhænge, men har beviseligt en præstationsfremmende effekt ved submaximalt udholdenhedsarbejde (Jacobs & Bell, 2004).

  • Andre hormonmodulatorer
    • Aromatase-5alfareduktase hæmmere
    • Perorale antidiabetika
    • aminoglutethimide

Bivirkninger

Heldigvis er dopingbruget i cykelsporten tilsyneladende for nedadgående og langt mindre voldsomt, end man ser i sportsgrene som bodybuilding, og vi har derfor endnu til gode at se et systematisk mønster af senvirkninger. Flere af stofferne bruges sandsynligvis primært under de meget opslidende etapeløb, hvilket reducerer den samlede tid rytterne er under påvirkning af de her stoffer og dermed givetvis også bivirkningerne.

Brugen af androgener er givetvis så begrænset, at bivirkningerne derfra må være små. I atleter med meget store metabolske motorer tåles insulin og de negative metabolske effekter fra rhGH givetvis også godt. Til gengæld er der flere ting, der tyder på, at brug af EPO og muligvis også bloddoping belaster kredsløbet, så det kan give risiko for kredsløbsskader. Den amerikanske lægemiddelstyrelse har udstedt flere advarsler om monitorering og mådehold med brugen af EPO, da flere lægemiddelstudier har vist øget dødelighed blandt patienter der brugte EPO af kliniske årsager. Det står ikke klart, om dette vil manifestere sig i cykelryttere af ”Festina-generationen”, men der er grund til opmærksomhed omkring dette.

Hvad er det nye og hvad kommer der?

– Gendoping

Der er utroligt meget tale om gendoping, men realiteterne er nok, at mulighederne i gendoping indtil videre er yderst begrænsede. Dét som gendoping kan, er at få kroppens egne celler til at producere peptidhormoner som IGF1, EPO eller lignende fra eksogene DNA sekvenser, som man får ind i kroppens celler i form af plasmider eller vira.

Således endogent producerede peptidhormoner ville sandsynligvis ikke kunne skelnes fra den normale egenproduktion. Man ville givetvis kunne se, at der var ustyrligt meget, men at det lignede noget, kroppen selv havde lavet.

Ved gendoping vil man have dårlig kontrol over, hvor meget peptidhormon der blev lavet, og det ville være svært at slukke for denne produktion igen, hvilket let kunne blive problematisk. Dette kan man til dels omgå, idet det kan lade sig gøre at bruge gendoping constructs, som man i et eller andet omfang kan tænde for med andre kemikalier, e.g. ”kun når man tager medicin X, tændes for det med gendoping indsatte gen for hormon Y”, men selv i sådanne konstruktioner er der risiko for at produktionen i fravær af aktivering vil være forholdsvis høj og dermed kan blive problematisk. Således er der noget større risiko for alvorlige fysiologiske bivirkninger, end med de dopingmetoder der er i brug for tiden.

Genterapiproduktet Repoxygen er i præklinisk afprøvning og er lige præcis et eksempel på sådan kontrolleret ekspression af EPO, hvor ekspressionen er kontrolleret af en hypoxi-følsom promotor. Således ville EPO genet fra Repoxygen kun blive tændt under meget intens træning eller under højdetræning, hvilket ville komplicere detektionen af det voldsomt. Der er stærke indicier for at vi allerede nu har de første atleter, der har fået Repoxygen i dopingøjemed i Tyskland, jf. retssagen med træneren Thomas Springstein

– Bloddoping

Der findes flere typer kunstigt blod, som kan vise sig at erstatte eller supplere konventionel bloddoping. Der er adskillige af denne type produkter i klinisk afprøvning, baseret på enten perfluorerede carbonforbindelser eller modifceret hæmoglobin. Disse vil nok vise sig at være lette at teste for, men kan vise sig at have voldsomme effekter på præstationen, da specielt den første type kunstigt blod kan binde meget store mængder ilt og desuden findes i meget små partikler, som i hvert fald hypotetisk set lettere kan gennembløde de tyndeste kapillærer, og i hvert fald kan øge blodets iltbærende kapacitet uden den stigning i viskositet som man ser ved overdreven ”klassisk bloddoping” eller EPO brug.

– AICAR/GW1516

Det er forholdsvist velkendt at nogle af de signalveje, som udholdenhedstræning bruger til at skabe akutte og kroniske tilpasninger i cellers stofskifte, går over de intracellulære kinaser AMPK og PPARbeta og –delta. Man har vist, at stoffer som kan aktivere disse signalveje, kan forstærke tilpasninger til udholdenhedstræning og måske endda ændre muskelfibertyper mod en langsommere (men mere udholdende) profil. Stofferne er AMPK aktivtoren AICAR og PPARdelta agonisten GW(50)1516, hvor førstnævnte øger musklers glukoseoptag, reducerer mængden af oxidative radikaler og muligvis giver den omtalte fibertypekonvertering, hvor den sidstnævnte på delvis synergistisk vis forstærker musklers glukoseoptag samt deres fedtforbrænding (Vihang A Narkar, 2008). Disse stoffer er voldsomt eksperimentelle og ikke engang i klinisk afprøvning, men har allerede fundet plads i dopingbrug. Der findes allerede en test for disse stoffer, men det er ikke klart i hvilket omfang, den er implementeret.

Antidoping perspektivet

Det er forholdsvis let at teste for anabolske steroider, idet de generelt set har lange halveringstider og de fleste slet ikke produceres i kroppen selv og dermed let stikker ud i en test, i.e. der skal SLET ikke være noget i en prøve. Det er i praksis kun testosteron som er et reelt problem, idet vi jo selv laver testosteron i kroppen, og det er svært (om end muligt) at skelne eksogent testosteron fra endogent. Når man tester for testosteron, måler man forholdet imellem testosteron og et i øvrigt ikke funktionelt relateret endogent steroide ved navn epitestosteron. En testosteron/epitestosteron ratio på over 4:1 betragtes som et positivt fund, om end er udstedes undtagelser til individer, som af naturlige årsager har højere ratioer.

Der findes individer med en naturligt forekommende polymorfisme i genet UGT2B17, som gør, at bæreren er dårligere til at udskille testosteron (men ikke epitestosteron) i urinen, og dermed i praksis kan tage væsentlige mængder testosteron uden at teste positivt. Homozygote bærere af denne polymorfisme forekommer med næsten 70% hos den koreanske asiatiske etnotype og med cirka 10% i den svenske kaukasiske etnotype (Jakobsson et al., 2006; Schulze et al., 2008). Dette repræsenterer  et gabende hul i dopingreglerne, som dog efterhånden nok vil blive lukket med fremkomsten af biologisk pas

Peptidhormoner er til gengæld et anderledes stort – og voksende – problem. De væsentligste problemer i denne sammenhæng er hormoner som insulin, væksthormon (rhGH) og EPO. For det første har peptidhormoner et meget kort liv i kroppen, typisk fra timer til ganske få dage, hvilket betyder at man skal teste folk meget ofte, for at tage dem på fersk gerning. Derudover er det også et problem at for langt de fleste peptidhormoner er det meget svært at skelne mellem det endogene og det eksogene hormon.

Visse peptidhormon produkter bliver designet med modifikationer der øger deres levetid, hvilket generelt er en ønskelig kvalitet i den kliniske sammenhæng, men som samtidig gør det lettere at snuppe i en dopingtest, både fordi det giver en længere testvindue, og fordi det gør det lettere at se forskel på det eksogene og den endogene. Et godt eksempel på dette er EPO typen continuos erythropoeitin receptor activator (CERA), som er rekombinant EPO sat fast på en kæde af et den organiske forbindelse PEG. Dette gør molekylet så stort, at det stort set ikke udskilles i urinen. I cykelsport bruger man dog også blodtests for doping og her findes det lettere på grund af sin specielle størrelse og lange levetid.

Dean, H. (2002). Does exogenous growth hormone improve athletic performance Clin J Sport Med, 12(4), 250–253.

Jacobs, I., & Bell, D. G. (2004). Effects of acute modafinil ingestion on exercise time to exhaustion Medicine & Science in Sports & Exercise, 36(6), 1078–1082.

Jakobsson, J., Ekström, L., Inotsume, N., Garle, M., Lorentzon, M., Ohlsson, C., Roh, H.-K., et al. (2006). Large differences in testosterone excretion in Korean and Swedish men are strongly associated with a UDP-glucuronosyl transferase 2B17 polymorphism The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 91(2), 687–693. doi:10.1210/jc.2005-1643

Nordsborg, N., Ovesen, J., Thomassen, M., Zangenberg, M., Jøns, C., Iaia, F. M., Nielsen, J. J., et al. (2008). Effect of dexamethasone on skeletal muscle Na+,K+ pump subunit specific expression and K+ homeostasis during exercise in humans. The Journal of physiology, 586(5), 1447–1459. doi:10.1113/jphysiol.2007.143073

Perneger, T. V. (2010). Speed trends of major cycling races: does slower mean cleaner International journal of sports medicine, 31(4), 261–264. doi:10.1055/s-0030-1247593

Pluim, B. M., de Hon, O., Staal, J. B., Limpens, J., Kuipers, H., Overbeek, S. E., Zwinderman, A. H., et al. (2011). β₂-Agonists and physical performance: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials Sports medicine (Auckland, NZ), 41(1), 39–57. doi:10.2165/11537540-000000000-00000

Schulze, J. J., Lundmark, J., Garle, M., Skilving, I., Ekström, L., & Rane, A. (2008). Doping test results dependent on genotype of uridine diphospho-glucuronosyl transferase 2B17, the major enzyme for testosterone glucuronidation The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 93(7), 2500–2506. doi:10.1210/jc.2008-0218

Vihang A Narkar, M. D. R. T. Y. E. E. Y.-X. W. E. B. M. M. M. M. C. N. Y. Z. H. J. H. K. R. S. R. M. E. (2008). AMPK and PPARδ agonists are exercise mimetics. Cell, 134(3), 405. NIH Public Access. doi:10.1016/j.cell.2008.06.051

1 Comment

  1. […] om fremtidige. Jeg har flere gange tidligere skrevet om doping her på bloggen, både i cykelsport og motionscentrene og har også været på fjernsynet og fremføre mine synspunkter omkring […]

Leave a Reply Cancel Reply